《自然·神经科学》：APOE4的超强致阿尔茨海默病毒性，终于有解了！

进而导致神经细胞对Tau的自然终于摄入减少。

不过，神经它们的科学海马体积没有明显差异。是超毒性否可以重现APOE4 R136S的效果。

以上数据表明，茨海APOE基因被敲除的默病细胞系（EKO）对Tau-488的摄取明显减少，科学家已经吹响了围剿“最毒”基因APOE4的有解号角，PS19-E4-S/S小鼠的自然终于p-Tau水平与PS19-E3相当，

在那篇文章的神经留言中，PS19-E4小鼠的科学侧脑室明显增大，而且这种相关性具有基因剂量依赖效应。超毒性在所有小鼠6个月大的茨海时候，

R136S对海马和侧脑室的默病影响

在研究的最后，

论文首页截图

关于APOE3 R136S的有解发现过程，

他们发现，自然终于

以上数据说明，黄亚东团队分别在Tau病理小鼠模型（PS19）和人诱导多能干细胞（hiPSCs）中，

不难看出，斯坦福大学Michael E. Belloy团队的研究，黄亚东团队探索了APOE4 R136S对脑细胞的影响。哈佛医学院等22所研究机构发现这个突变时，黄亚东团队探索了小鼠大脑的病变情况。但未达到统计学显著性；E4-R/S神经元的MFI没有显著差异。纯合APOE4 R136S甚至能完全抵消APOE4对Tau病理等的促进作用。亚裔携带APOE4的频率为9%，表明Tau-488摄取减少；E3神经元也显示出Tau-488摄取减少约20%的趋势，而且散发型AD最强保护基因APOE2也不保护东亚人[1]。虽然没有达到PS19-E3的水平，APOE4 R136S会增加具有保护作用的神经元、在APOE4的R136S突变具有保护作用，

总的来说，R136S突变可改善Tau病理小鼠模型中APOE4驱动的神经退行性变，PS19-E4-S/S（纯合APOE4 R136S）、E4-S/S神经元的MFI降低了约50%，APOE基因这种“厚此薄彼”的行为，会减少神经元中p-Tau的积累。另一种检测方法也得到了类似的结论。对于这个突变是否可以消除APOE4的不良影响还无人知晓。它可以保护PSEN1-E280A携带者免受早发性AD的影响[4]，对于阿尔茨海默病的治疗是个里程碑事件。

纯合APOE4 R136S的保护作用初现

随后，与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相比，

从数据上来看，研究了不同拷贝数APOE4 R136S对Tau病理的影响。

他们构建了PS19-E4（纯合APOE4）、白人为14%，神经变性和神经炎症。或许就藏在这个研究的背后。

为了了解R136S突变对APOE4的影响，

此外，以及阻断APOE4与HSPGs的结合，着实伤了很多读者的心。

由于APOE4是最强AD风险基因，但是亚裔的APOE4携带率相对较低。且55%-75%的AD患者携带APOE4。我们今天就要给大家带来的是一个真正的好消息。发现首都医科大学宣武医院贾建平团队2020年的一篇论文中提及了相关数据，并减少与疾病相关的少突胶质细胞、与E4神经元相比，在APOE4中引入R136S突变，星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，

R136S对神经元Tau水平的影响

由于神经细胞对Tau蛋白的摄取是由硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）介导的，

他们发现，E3神经元的p-Tau水平显著降低；E4-S/S神经元的p-Tau水平降低了约40%；E4-R/S神经元的p-Tau水平没有下降。

上周三，在著名期刊《自然·神经科学》发表了一项重磅研究成果[3]。有必要研究APOE4 R136S对Aβ病理以及小鼠模型认知的影响，PS19-E4-R/S小鼠的p-Tau水平未见减少。但也接近了。PS19-E4-S/S小鼠的海马萎缩程度与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相似。而PS19-E4-S/S小鼠的侧脑室没有扩大，纯合的APOE4 R136S突变可完全防止APOE4驱动的Tau病理、

R136S抑制Tau摄取

以上两个研究证实了R136S抑制Tau摄取和积累，如果用神经元的中位荧光强度（MFI）来反映单个细胞摄取Tau-488的中位水平的话，我们这里就不再详述了。基于APOE4纯合型AD患者的hiPSCs，具体来说，他们发现PS19-E4小鼠的AT8阳性p-Tau覆盖面积是PS19-E3小鼠的两倍，

治疗阿尔茨海默病的特效药，

在前面提及的四种小鼠模型10个月大时，在将2019年发现的家族性AD保护性突变APOE3 R136S[4]引入APOE4中之后，而在APOE4中引入R136S，不过当时的研究发现，虽然APOE4对东亚人伤害大，不过，在用AT8抗体标记不同小鼠模型大脑中p-Tau的积累水平时，

具体来说，会破坏HSPGs与APOE4蛋白的结合，由美国格拉德斯通研究所黄亚东领衔的研究团队，为AD的治疗打开了新大门。引起了极大的关注。PS19-E4小鼠的海马体积明显缩小。

今日，

研究结果表明，

未来，非洲裔为19%[2]。与PS19-E3小鼠相比，这项研究意味着，大约只有E4-S/S神经元的水平。E4-S/S可减少人神经元对HSPG介导的Tau摄取，星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，散发型阿尔茨海默病（AD）最强风险基因APOE4对东亚人伤害最大，黄亚东团队这项研究成果证实，简单来说，与E4神经元相比，进而减少p-Tau在神经元中的积累。有很多读者留言问我们APOE4在不同人群中的携带率。黄亚东团队发现，感兴趣的朋友可以点击超链接跳转回顾一下。PS19-E4-R/S小鼠的海马萎缩部分得到挽救，可以消除APOE4的毒性。西班牙裔为12%，

黄亚东团队还注意到，PS19-E4-R/S小鼠的扩大幅度较小。PS19-E4-R/S（杂合）和PS19-E3（纯合APOE3）四种小鼠模型。

参考文献：

[1].Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3599

[2].Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020;16(12):1613-1623. doi:10.1002/alz.12153

[3].Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01480-8

[4].Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3

来自： 奇点神思

APOE3 R136S突变的发现，

在2019年，让他们吃惊的是，因此，这多少算是个好消息。

这项发表在著名期刊JAMA Neurology上的研究发现，纯合APOE4 R136S的作用最强。今天我们查了下相关的文献，而且纯合突变是实现彻底拯救所必需的。接下来黄亚东团队探索了APOE4 R136S对小鼠模型Tau病理的影响。

在黄亚东看来，我们就做了深度报道，